Ang mga sakit nga dala sa lamok nagpabilin nga usa ka seryoso nga problema sa panglawas sa publiko sa tibuok kalibutanAng nagkadako nga resistensya sa mga nagdala sa sakit, sama sa Culex pipiens pallens, sa tradisyonal nga mga insecticide nagpalala pa niini nga problema. Niini nga pagtuon, usa ka serye sa mga nobela nga thiophene-isoquinolinone hybrids ang gidisenyo, gi-synthesize, ug gi-evaluate isip potensyal nga mga larvicide. Lakip sa mga gi-synthesize nga compound, ang mga derivatives nga 5f, 6, ug 7 nagpakita og dakong larvicidal nga kalihokan batok sa Culex pipiens pallens larvae nga adunay LC₅₀ nga mga kantidad nga 0.3, 0.1, ug 1.85 μg/mL, matag usa. Talalupangdon nga ang tanang dose ka thiophene-isoquinolinone derivatives nagpakita og mas taas nga toxicity kaysa sa reference organophosphate insecticide nga chlorpyrifos (LC₅₀ = 293.8 μg/mL), nga nagpamatuod sa labaw nga toxicity niini nga mga compound. Makapainteres, ang synthetic intermediate 1a (usa ka thiophene semiester) nagpakita sa pinakataas nga potency (LC₅₀ = 0.004 μg/mL), ug bisan kung wala pa hingpit nga na-optimize, ang potency niini milabaw gihapon sa tanan nga final derivatives. Ang mechanistic biological studies nagpadayag sa lig-on nga mga sintomas sa neurotoxicity, nga nagsugyot sa pagkadaot sa cholinergic function. Ang molecular docking ug molecular dynamics simulations nagpamatuod niini nga obserbasyon, nga nagpadayag sa kusog nga piho nga mga interaksyon sa acetylcholinesterase (AChE) ug sa nicotinic acetylcholine receptor (nAChR), nga nagsugyot sa usa ka posible nga dual-action mechanism. Ang density functional theory (DFT) nga mga kalkulasyon dugang nga nagpamatuod sa paborableng electronic properties ug reactivity sa mga aktibong compound. Ang structural diversity ug makanunayon nga taas nga potency niini nga serye sa mga compound mahimong makapakunhod sa risgo sa cross-resistance ug makapadali sa mga estratehiya sa pagdumala sa resistensya pinaagi sa compound rotation o kombinasyon. Sa kinatibuk-an, kini nga mga resulta nagpakita nga ang thiophene-isoquinolinone hybrids usa ka maayong kapilian alang sa pagpalambo sa sunod nga henerasyon nga mga larvicide nga nagtumong sa neurophysiological pathways sa mga vector sa insekto.
Ang mga lamok usa sa labing epektibo nga mga tigdala sa mga sakit nga makatakod, nga nagpakatap sa lainlaing mga delikado nga pathogen ug naghatag ug dakong hulga sa panglawas sa publiko sa tibuok kalibutan. Ang mga espisye sama sa Culex pipiens, Aedes aegypti, ug Anopheles gambiae nailhan ilabi na sa pagpasa sa mga virus, bakterya, ug mga parasito, nga hinungdan sa milyon-milyon nga mga impeksyon ug daghang mga kamatayon matag tuig. Pananglitan, ang Culex pipiens usa ka mayor nga tigdala sa mga arbovirus sama sa West Nile virus ug St. Louis encephalitis virus, ingon man mga sakit nga parasitiko sama sa avian malaria. Gipakita usab sa bag-o nga panukiduki nga ang Culex pipiens adunay hinungdanon nga papel sa pagdala ug pagpasa sa makadaot nga bakterya sama sa Bacillus cereus ug Staphylococcus warwickii, nga makahugaw sa pagkaon ug makapasamot sa mga problema sa panglawas sa publiko. Ang taas nga pagkaangay, pagkaluwas, ug resistensya sa mga lamok sa mga pamaagi sa pagkontrol naghimo kanila nga lisud kontrolon ug naghatag usa ka padayon nga hulga.
Ang mga kemikal nga insecticide usa ka importanteng himan sa pagkontrol sa lamok, labi na panahon sa pag-ulbo sa mga sakit nga dala sa lamok. Nagkalain-laing klase sa insecticide, lakip ang mga pyrethroid, organophosphate, ug carbamates, kaylap nga gigamit aron makunhuran ang populasyon sa lamok ug ang pagbalhin sa sakit. Bisan pa, ang kaylap ug dugay nga paggamit niini nga mga kemikal misangpot sa seryoso nga mga kabalaka sa kalikopan ug panglawas sa publiko, lakip ang pagkaguba sa ekosistema, makadaot nga mga epekto sa mga dili target nga espisye, ug ang paspas nga pag-uswag sa resistensya sa insecticide sa mga populasyon sa lamok.11, 12, 13, 14Kining pagsukol sa insekto makapakunhod pag-ayo sa kaepektibo sa daghang tradisyonal nga mga insecticide, nga nagpasiugda sa dinalian nga panginahanglan alang sa mga inobatibong solusyon sa kemikal nga adunay bag-ong mga mekanismo sa aksyon aron epektibong masumpo kini nga nag-uswag nga mga hulga.11, 12, 13, 14Aron matubag kini nga mga seryosong hagit, ang mga tigdukiduki midangop sa alternatibong mga estratehiya sama sa biocontrol, genetic engineering, ug integrated vector management (IVM). Kini nga mga pamaagi nagpakita sa saad alang sa malungtaron ug dugay nga pagkontrol sa lamok. Bisan pa, sa panahon sa mga epidemya ug emerhensya, ang mga pamaagi sa kemikal nagpabilin nga hinungdanon alang sa paspas nga pagtubag.
Ang mga isoquinoline alkaloid importante nga mga heterocyclic compound nga adunay nitroheno nga kaylap nga mikaylap sa gingharian sa tanom, lakip ang mga pamilya sama sa Amaryllidaceae, Rubiaceae, Magnoliaceae, Papaveraceae, Berberidaceae, ug Menispermaceae.30 Gikumpirma sa mga nangaging pagtuon nga ang mga isoquinoline alkaloid adunay lainlaing mga kalihokan sa biyolohikal ug mga bahin sa istruktura, lakip ang insecticidal, antidiabetic, antitumor, antifungal, anti-inflammatory, antibacterial, antiparasitic, antioxidant, antiviral, ug neuroprotective nga mga epekto.
Niini nga pagtuon, ang mga kantidad sa χ² para sa tanang compound anaa sa ubos sa kritikal nga sukdanan, ug ang mga kantidad sa p anaa sa ibabaw sa 0.05. Kini nga mga resulta nagpamatuod sa kasaligan sa mga banabana sa LC₅₀ ug nagpakita nga ang probabilistic regression epektibong makahulagway sa naobserbahan nga relasyon sa dose-response. Busa, ang mga kantidad sa LC₅₀ ug mga toxicity indices (TIs) nga gikalkulo base sa labing aktibo nga compound (1a) kasaligan kaayo ug angay alang sa pagtandi sa mga epekto sa pagkahilo.
Aron masusi ang mga interaksyon sa 12 ka bag-ong gi-synthesize nga thiophene-isoquinolinone derivatives ug ang ilang precursor nga 1a uban sa duha ka importanteng neuronal target sa lamok—acetylcholinesterase (AChE) ug ang nicotinic acetylcholine receptor (nAChR)—nagpahigayon kami og molecular docking modeling. Kini nga mga target gipili base sa mga neurotoxic nga sintomas nga naobserbahan sa mga larval death assays, nga nagpakita sa impaired neuronal signaling. Dugang pa, ang structural similarity niining mga compound sa organophosphates ug neonicotinoids dugang nga nagsuporta sa gipalabi nga pagpili niining mga target, tungod kay ang organophosphates ug neonicotinoids nagpakita sa ilang makahilong epekto pinaagi sa pagpugong sa AChE ug pag-activate sa nAChR, matag usa.
Dugang pa, daghang mga compound (lakip ang 1a, 2, 5a, 5b, 5e, 5f, ug 7) ang nakig-interact sa SER280. Ang mga SER280 residue nalambigit sa paghulma sa mga conformation sa istruktura sa kristal ug gipreserbar sa redopated conformation sa BT7. Kini nga pagkalainlain sa mga interaction mode nagpasiugda sa adaptability niini nga mga compound sa active site, diin ang SER280 ug GLU359 posibleng magsilbing adaptive anchor sites ubos sa mga kondisyon sa docking. Ang kanunay nga interaksyon nga naobserbahan tali sa synthetic derivatives ug mga importanteng residue sama sa GLU359 ug SER280, nga mga component sa nailhan nga SER-HIS-GLU catalytic triad sa human acetylcholinesterase (AChE), dugang nga nagsuporta sa hypothesis nga kini nga mga compound mahimong adunay kusog nga inhibitory effects sa AChE pinaagi sa pagbugkos sa mga catalytically important sites.29,61,64
Ilabi na, ang compound 6 ug ang precursor niini nga 1a nagpakita sa labing kusog nga kalihokan batok sa larvae sa bioassay, nga nagpakita sa labing ubos nga LC₅₀ nga mga kantidad taliwala sa mga compound sa serye. Sa lebel sa molekula, ang compound 6 nagpakita sa usa ka kritikal nga interaksyon sa chlorpyrifos sa GLU359 site, samtang ang compound 1a nagsapaw sa gi-doped nga BT7 pinaagi sa hydrogen bond sa SER280. Ang GLU359 ug SER280 parehong anaa sa orihinal nga crystallographic binding conformation sa BT7 ug mga sangkap sa conserved catalytic triplet sa acetylcholinesterase (SER–HIS–GLU), nga nagpasiugda sa functional significance niini nga mga interaksyon sa pagmintinar sa inhibitory activity sa mga compound (Fig. 10).
Ang naobserbahan nga pagkaparehas sa mga binding site tali sa mga BT7 derivatives (lakip ang lumad ug gi-reconstitute nga BT7) ug chlorpyrifos, labi na sa mga residue nga kritikal alang sa catalytic activity, kusganong nagsugyot sa usa ka komon nga mekanismo sa pagpugong tali niining mga compound. Sa kinatibuk-an, kini nga mga resulta nagpamatuod sa dakong potensyal sa mga thiophene-isoquinolinone derivatives isip kusgan nga acetylcholinesterase inhibitors tungod sa ilang gipreserbar ug may kalabutan sa biyolohikal nga mga interaksyon.
Ang lig-on nga korelasyon tali sa mga resulta sa molecular docking ug sa mga resulta sa larval bioassay dugang nga nagpamatuod nga ang acetylcholinesterase (AChE) ug ang nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) mao ang pangunang neurotoxic targets sa synthesized thiophene-isoquinolinone derivatives. Bisan tuod ang mga resulta sa docking naghatag ug importanteng impormasyon sa receptor-ligand affinity, kinahanglan nga ilhon nga ang binding energy lamang dili igo aron hingpit nga ipasabut ang insecticidal efficacy in vivo. Ang mga kalainan sa mga kantidad sa LC₅₀ tali sa mga compound nga adunay parehas nga mga kinaiya sa docking mahimong tungod sa mga hinungdan sama sa metabolic stability, absorption, bioavailability, ug distribution sa mga insekto.⁶⁰,⁶⁴Apan, ang makatarunganong estruktural nga disenyo, taas nga receptor affinity nga gisundog sa computer simulation, ug kusganong biyolohikal nga kalihokan kusganong nagsuporta sa panglantaw nga ang AChE ug nAChRs mao ang pangunang mga tigpataliwala sa naobserbahan nga neurotoxicity.
Sa konklusyon, ang gi-synthesize nga thiophene-isoquinolinone hybrids adunay mga importanteng elemento sa istruktura ug gimbuhaton nga halos nahiuyon sa nailhan nga mga neuroactive insecticide. Ang ilang abilidad sa epektibong pagbugkos sa acetylcholinesterase (AChE) ug nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) pinaagi sa mga complementary interaction mechanisms nagpakita sa ilang potensyal isip dual-target insecticide. Kini nga dual mechanism dili lamang nagpalambo sa insecticidal efficacy apan naghatag usab og maayong estratehiya alang sa pagbuntog sa kasamtangang mga mekanismo sa resistensya, nga naghimo niini nga mga compound nga maayong kandidato alang sa pagpalambo sa sunod nga henerasyon nga mga ahente sa pagkontrol sa lamok.
Ang mga simulation sa molecular dynamics (MD) gigamit aron mapamatud-an ug mapalapdan ang mga resulta sa molecular docking, nga naghatag ug mas realistiko ug nagsalig sa oras nga pagtimbang-timbang sa mga interaksyon sa ligand-target ubos sa mga kondisyon nga realistiko sa pisyolohikal. Bisan kung ang molecular docking makahatag ug bililhong pasiunang impormasyon sa potensyal nga mga posisyon sa pagbugkos ug mga affinity, kini usa ka static nga modelo ug dili makatubag sa pagka-flexible sa receptor, solvent dynamics, o temporal nga mga pag-usab-usab sa mga interaksyon sa molekula. Busa, ang mga simulation sa MD usa ka importante nga komplementaryong pamaagi alang sa pagtimbang-timbang sa komplikado nga kalig-on, kalig-on sa interaksyon, ug mga pagbag-o sa conformational sa mga ligand ug protina sa paglabay sa panahon.60,62,71
Base sa ilang superior binding properties sa acetylcholinesterase (AChE) kon itandi sa nicotinic acetylcholine receptor (nAChR), among gipili ang parent molecule 1a (nga adunay pinakagamay nga LC₅₀ value) ug ang pinakaaktibo nga thiophene-isoquinoline compound 6 para sa molecular dynamics (MD) simulations. Ang tumong mao ang pagtimbang-timbang kon ang ilang binding conformation sa AChE active site nagpabilin nga stable sulod sa 100 ns nga simulation ug pagtandi sa ilang binding behavior sa chlorpyrifos ug sa rebound cocrystallized AChE inhibitor BT7.
Ang mga simulation sa molecular dynamics naglakip sa root mean square deviation (RMSD) aron masusi ang kinatibuk-ang kalig-on sa complex; root mean square deviation of fluctuations (RMSF) aron tun-an ang residue flexibility; ug ligand-acceptor interaction analysis aron mahibal-an ang kalig-on sa hydrogen bonds, hydrophobic contacts, ug ionic interactions (Supplementary Data). Bisan tuod ang mga kantidad sa RMSD ug RMSF para sa tanang ligands nagpabilin sulod sa usa ka stable range, nga nagpakita nga walay significant conformational changes sa AChE-ligand complex (Figure 12), kini nga mga parameter lamang dili igo aron hingpit nga ipasabut ang mga kalainan sa binding mass tali sa mga compound.
Oras sa pag-post: Disyembre 15, 2025